浅析阿司匹林肠溶片的生物等效性研究
阿司匹林，学名乙酰水杨酸，最初作为止痛药上市。阿司匹林具有镇痛、消炎和抑制血小板凝聚的传统药理作用，其应用已有百年，也是评价和比较其他药物的标准制剂。BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
阿司匹林主要通过两步反应生产:苯酚羧化生成水杨酸；水杨酸乙酰化生成阿司匹林。因此水杨酸和乙酸酐就是阿司匹林的医药中间体。药物中间体指的是用来生产药品的关键原料，是一类高技术密集度、高附加值、用途专一的化工产品，是化学合成药的基础，也广泛用于由天然提取物和生物合成而得到的先导物的修饰。
经过多年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸,再采用醋酐一醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林。几十年来，国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。
浅析阿司匹林肠溶片的生物等效性研究
目前，临床的治疗指南推荐阿司匹林作为抗血小板聚集治疗的一线药物，可用于冠心病、非心源性卒中及短暂性脑缺血发作等疾病的二级预防。同时，为克服阿司匹林的副作用，常用的剂型设计为阿司匹林肠溶片，避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤，增加了药物的安全性。阿司匹林肠溶片是一种延迟释放制剂，其主要成分乙酰水杨酸在吸收前、吸收期间和吸收后，可转化成主要代谢产物水杨酸，代谢产物主要经肾脏途径排泄。乙酰水杨酸的消除半衰期很短，水杨酸的消除速率受给药剂量的影响。
阿司匹林肠溶片开发难度较大，其药学研究与BE试验都具有的较大的难度。为不断丰富完善仿制药个药指导原则并持续推进一致性评价工作，进一步指导阿司匹林肠溶片生物等效性研究的实施和评价，2022年10月，CDE发布了《阿司匹林肠溶片生物等效性研究技术指导原则》。
阿司匹林肠溶片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。
阿司匹林肠溶片是阿司匹林的肠溶胞衣剂型，阿司匹林作成肠溶胞衣片可以避免阿司匹林对胃的刺激，因此其表面有一层耐酸的包衣，可以保护它顺利通过胃内酸性环境不被溶解，到达小肠碱性环境缓慢释放吸收，减少胃肠道不良反应。
阿司匹林肠溶片的BE试验旨在测定健康男性受试者口服单剂量阿司匹林肠溶片(受试制剂)与市售阿司匹林(参比制剂)血浆中水杨酸的浓度,研究受试制剂与参比制剂的吸收速度、吸收程度和体内的相对生物利用度,评价受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性。美迪西制剂部门胃肠道局部作用药物体外生物等效性（BE）研究平台是在依托良好的质量体系、多样的质量分析研究设备和丰富的药物研究及申报经验基础上，建立的主要针对在胃肠道产生局部作用且无法进行体内等效性评价的药物开展相关试验的研究平台，致力于为客户提供仿制药开发中的体外生物等效性研究服务，并有该类药物的研究评价和申报经验。
BE试验的研究方法
通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。
下面截取网络上报道的中的阿司匹林生物等效性研究方法。
方法：
采用双周期随机交叉设计,液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS)测定血浆中阿司匹林的有效代谢物水杨酸的药物浓度。HPLC-MS条件:采用MG PAK-C_(18)色谱柱(150 mm×2.0 mm,5.0μm),以乙腈(含0.1%甲酸)-水(含0.1%甲酸)(70∶30)为流动相,流速0.3 m L•min~(-1)。负离子选择反应方式监测;水杨酸反应离子m/z 137.0→93.1;内标(硝西泮)反应离子m/z 280.0→252.0。用DAS 2.1.1药动学软件进行评价。
结果：
2种制剂水杨酸的AUC_(0-t)和Cmax均拒绝生物不等效假设。受试制剂AUC_(0-t)的90%置信区间为参比制剂相应参数的96.6%~112.9%;Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的93.2%~112.2%,均落在等效范围内。水杨酸的Tmax经非参数秩和检验,两制剂Tmax的差异无统计学意义。
研究结果发现2种制剂在体内具有生物等效性。
也有研究者开展了阿司匹林肠溶片药代动力学和生物等效性研究，通过研究300mg阿司匹林肠溶片在健康受试者中空腹状态和高脂餐后药代动力学特征。评价两种状态下参比制剂与受试制剂的等效性和安全性。并探究高脂高热量食物对阿司匹林肠溶片药代动力学影响。研究结果发现空腹状态下，受试制剂与参比制剂具有生物等效性，安全性良好。 餐后状态下，受试制剂与参比制剂具有生物等效性，安全性良好。与空腹给药相比，饮食使乙酰水杨酸的达峰时间延长、吸收程度增加。
阿司匹林是一种常见的非甾体类抗炎药，目前在临床上主要用于治疗感冒、发热、头痛及预防心脑血管疾病。阿司匹林也是老药新用的代表，近年来在临床应用越来越广泛，随着医学科学的发展以及对阿司匹林的药理学作用的机理认识的进一步加深，阿司匹林的新用途将会不断地被发现，被人类所利用。在药理作用方面，由传统的解热镇痛、消炎抗风湿、抗血栓的形成，扩展到治疗冠心病、高血压、抑制肿瘤的发生等新的药理作用。
近年来大量研究发现，阿司匹林在抗肿瘤方面也具有重要作用，且其安全性高于部分抗肿瘤药物。有研究报道定期服用阿司匹林可以提高结直肠癌、肝癌及胃癌等癌症患者的存活率。
肾细胞癌是全球最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，是肾脏内最常见的实体病变，其发病率和死亡率均较高，已对人类健康构成严重威胁。目前对于肾细胞癌的治疗方法主要有手术治疗、靶向治疗及免疫治疗等方法，但由于多数患者确诊时已为中晚期，故手术治疗并不能取得良好疗效，而靶向治疗及免疫治疗疗效虽好，但存在药物耐药性和副反应大，且价格昂贵等问题。因此迫切需要寻找安全有效预防及治疗肾细胞癌的方法。有研究者发现阿司匹林通过促进自噬抑制肾癌细胞增殖、迁移并诱导凋亡；阿司匹林能够显著抑制人肾癌细胞株ACHN和786-O的增殖、迁移,并促进其凋亡；阿司匹林可以通过增强自噬影响肾癌细胞的功能。
虽然阿司匹林的发展潜力是很大的，发展前景是很可观的，阿司匹林为人类防治疾病做出了巨大的贡献，但是在使用过程中不能忽略其不良反应，要听从医生的安排正确选择和谨慎使用，让阿司匹林在最少不良反映下充分发挥其最佳功效。
