一种自分泌运动因子（autotaxin）抑制剂PF-8380

Autotaxin（ATX）是一种于1992年被科学家从人黑色素瘤细胞株A2058培养基中分离、纯化得到的细胞因子。ATX是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯家族中的重要成员，在细胞增殖和分化过程中发挥了重要的作用。小分子酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的热点，ATX抑制剂可以阻断肿瘤中的autotaxin的过度表达， PF-8380 是自分泌运动因子（autotaxin）抑制剂，科学研究发现使用PF-8380可以作为探索多种疾病药物研发的前景化合物。

一种自分泌运动因子（autotaxin）抑制剂PF-8380

1、自分泌运动因子与肿瘤的关系

细胞运动是肿瘤细胞转移的先决条件，肿瘤细胞在从原位转变为侵袭性的过程中穿透基底膜和基质间隙时需要有活力的细胞运动。多种因子包括自分的和旁分的，对细胞运动都有影响，其中自分泌运动因子与肿瘤转移的关系也越来越收到学术界的重视。

自分泌运动因子是负责从溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 产生溶血磷脂酸 (LPA) 的酶，并且它在许多炎症性疾病中上调，包括但不限于癌症、关节炎和多发性硬化症。ATX是血管正常发育的必要条件。

溶血磷脂酸是一种多功能"磷脂信使"，主要来源于活化的血小板，参与多种效应细胞的生物学效应，与肿瘤的生长，浸润和转移密切相关。在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，对肿瘤诊断和预后判断也有一定的临床意义。

2、PF-8380与炎症的关系

溶血磷脂酰胆碱 LPA 信号传导导致血管生成、有丝分裂、细胞增殖和细胞因子分泌。抑制自分泌运动因子可能在多种疾病中具有抗炎特性。

有研究者报告了一种有效的自分泌运动因子抑制剂 PF-8380 [6-(3-(piperazin-1-yl)propanoyl)Benz[d]oxazol-2(3H)-one] 的开发，其 IC(50) 为分离酶测定中为 2。8 nM，人全血中为 101 nM。 PF-8380 具有足够的口服生物利用度和自分泌运动因子抑制体内测试所需的暴露量[1]。

在大鼠气囊模型中测试了自分泌运动因子在血浆和炎症部位产生 LPA 的作用。口服 30 mg/kg 剂量的特异性抑制剂 PF-8380，可在 3 小时内使血浆和气囊 LPA 降低 95% 以上，表明自分泌运动因子是炎症期间 LPA 的主要来源。30 mg/kg PF-8380 可减少炎症性痛觉过敏，其功效与 30 mg/kg 萘普生相同。血浆自分泌运动因子活性的抑制与炎症部位和离体全血中自分泌运动因子的抑制相关。此外，观察到密切的药代动力学/药效关系，这表明 LPA 在体内快速形成和降解，PF-8380 可作为阐明 LPA 在炎症中的作用的工具化合物[1]。

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PF-8380

3、PF-8380在多形性胶质母细胞瘤上的研究

多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种侵袭性原发性脑肿瘤，具有放射抗性，尽管进行积极的手术、化疗和放疗，但仍会复发。自分泌运动因子 (ATX) 在包括 GBM 在内的多种癌症中过度表达，并与肿瘤进展、侵袭和血管生成有关。

有研究者对一系列 PF-8380 类似物（一种他们最近开发的自分泌运动因子抑制剂）进行了探索。这些类似物以及所有 PF-8380 合成中间体对自分泌运动因子的抑制显示了间二氯苄基和苯并[d]恶唑-2(3H)-酮片段的重要性。然而，仅带有苯并[d]恶唑-2(3H)-one部分的类似物8和9对LN229胶质母细胞瘤细胞系的细胞毒性比PF-8380和替莫唑胺(TMZ)更强[2]。

也有研究者使用 ATX 特异性抑制剂 PF-8380，他们研究了 ATX 作为增强 GBM 放射敏感性的潜在靶点。研究者使用小鼠GL261和人U87-MG细胞作为GBM细胞模型，使用 PF-8380 进行克隆形成存活测定和肿瘤跨孔侵袭测定，以评估 ATX 在存活和侵袭中的作用[3]。 通过免疫印迹分析 Akt 的辐射依赖性激活。使用 GL261 中的背侧皮肤褶皱模型研究肿瘤诱导的血管生成，并使用异位小鼠 GL261 肿瘤来评估 PF-8380 作为放射增敏剂的功效。

研究发现PF-8380 抑制 ATX 导致 GBM 细胞侵袭减少并增强放射增敏。 辐射诱导的 Akt 激活可通过抑制 ATX 来消除。此外，ATX 的抑制导致肿瘤血管供应减少并延迟肿瘤生长。 这些结果表明，抑制 ATX 可能会改善 GBM 对放疗的反应。

4、PF-8380在特发性肺纤维化疾病上的研究

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性纤维化肺部疾病，预后不佳，病因尚不清楚。自分泌运动因子 (ATX) 是一种分泌型溶血磷脂酶 D，主要负责细胞外产生溶血磷脂酸 (LPA)（一种生物活性磷脂）。 LPA 在大多数细胞类型中具有多种作用，通过至少 6 个受体 (LPAR) 发出信号，表现出广泛的分布和重叠的特异性。 ATX/LPA 轴已被建议作为不同慢性炎症和纤维增殖性疾病（包括肺纤维化）的治疗靶点。研究者对比了 ATX 强效抑制剂 (PF-8380)（尚未在肺纤维化模型中进行测试）和 LPAR1 拮抗剂 (AM095) 在博来霉素 (BLM) 诱导的肺纤维化中的功效。这两种化合物都消除了肺纤维化的发展并防止了肺结构的扭曲，在模型疾病的不同表现中表现出定性和定量的差异[4]。

5、PF-8380的潜在应用

为了追踪新型变构自分泌运动因子（ATX）抑制剂的潜在抗肿瘤作用，有研究者采用了一种混合策略，将 ATX 抑制剂 PF-8380 和 GLPG1690 合并，同时将 GLPG1690 中的哌嗪基替换为苯环以提供imidazo[1，2-a]pyridine derivatives 10ã10k[5]。基于ATX酶法，研究者进一步改变了氨基甲酸苄酯部分内的取代基，并将氨基甲酸酯连接基调整为脲基。令人高兴的是，带有 N-羟乙基哌嗪基的化合物 10c 被确定为最佳 ATX 抑制剂，其 IC 50值为 3。4 nM 10c 发挥了最令人印象深刻的抗肿瘤作用，特别是对 Hep3B (0。58 μM) 和 RAW264。7 (0。63 μM) 细胞高表达 ATX mRNA 的品系。此外，在伤口愈合试验中，10c可以剂量依赖性地抑制RAW264。7细胞迁移率，并显着抑制RAW264。7细胞集落形成。同时，10c 能够诱导弱至中度细胞凋亡，并在 RAW264。7 细胞上实现显着的 G2 期停滞。总而言之，10c 可能作为探索 ATX 变构抑制剂在肿瘤疾病中可能作用的新线索。

基于溶血磷脂酸(LPA)在肿瘤生长中的多重作用，以LPA及其受体为靶点的药物研发成为热点。ATX是LPA相关疾病的重要靶点，而PF-8380作为一种有效的ATX抑制剂，因此探索其在疾病领域上治疗作用上的研究是一个前景方向。筑药网提供高纯度的PF-8380激酶抑制剂供科研使用，助力科学家探索出更有效的治疗疾病的药物。

参考文献：

[1] Gierse J, Thorarensen A, Beltey K, Bradshaw-Pierce E, Cortes-Burgos L, Hall T, Johnston A, Murphy M, Nemirovskiy O, Ogawa S, Pegg L, Pelc M, Prinsen M, Schnute M, Wendling J, Wene S, Weinberg R, Wittwer A, Zweifel B, Masferrer J. A novel autotaxin inhibitor reduces lysophosphatidic acid levels in plasma and the site of inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jul;334(1):310-7. doi: 10.1124/jpet.110.165845. Epub 2010 Apr 14. PMID: 20392816.

[2] St-Cœur PD, Ferguson D, Morin P Jr, Touaibia M. PF-8380 and closely related analogs: synthesis and structure-activity relationship towards autotaxin inhibition and glioma cell viability. Arch Pharm (Weinheim). 2013 Feb;346(2):91-7. doi: 10.1002/ardp.201200395. Epub 2013 Jan 8. PMID: 23300119.

[3] Bhave SR, Dadey DY, Karvas RM, Ferraro DJ, Kotipatruni RP, Jaboin JJ, Hallahan AN, Dewees TA, Linkous AG, Hallahan DE, Thotala D. Autotaxin Inhibition with PF-8380 Enhances the Radiosensitivity of Human and Murine Glioblastoma Cell Lines. Front Oncol. 2013 Sep 17;3:236. doi: 10.3389/fonc.2013.00236. PMID: 24062988; PMCID: PMC3775313.

[4] Ninou I, Kaffe E, Müller S, Budd DC, Stevenson CS, Ullmer C, Aidinis V. Pharmacologic targeting of the ATX/LPA axis attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther. 2018 Oct;52:32-40. doi: 10.1016/j.pupt.2018.08.003. Epub 2018 Sep 7. PMID: 30201409.

[5] Lei H, Wang X, Zhao G, Li T, Cui Y, Wu H, Yang J, Jiang N, Zhai X. Design, synthesis and promising anti-tumor efficacy of novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as potent autotaxin allosteric inhibitors. Eur J Med Chem. 2022 Jun 5;236:114307. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114307. Epub 2022 Mar 25. PMID: 35436669.