浅析毒代动力学试验在预测受试物在人体暴露时的潜在风险上的作用

通过毒代动力学试验可以了解全身暴露情况下毒物反应的物质基础特征，能获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，评价受试物蓄积引起的靶部位毒性，不仅有助于为进一步进行其它毒性试验提供依据，还有助于预测药物在人体暴露时的潜在风险，为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。

在新药临床前研究中，开展毒代动力学试验，根据试验结果评价血药浓度和靶器官中药物浓度与毒性的关系，并与毒理学其他试验资料一起共同评价药物的安全性，可以为临床试验设计给药方案提供依据。药物毒代动力学试验的设计主要包括以下几步，首先是开展预试验，用最少量动物来估计血液/组织药物浓度范围、分析方法所需的检测限及毒代研究最优采样时间点；然后开展正式试验，产生一系列血液/组织药物浓度数据，计算毒代参数，一般来说测定血浆(或全血或血清)AUC,C_(max)和C(time)是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。；最后是与毒理试验相结合的毒代，即相伴毒代动力学阶段，判断体内药量和持续暴露对动力学参数的影响。

毒代动力学试验可以预测药物在人体暴露时的潜在风险，如有研究者通过恒河猴静脉注射重复给予柔红霉素,观察其产生的毒性反应及严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度并检测毒代动力学参数,为后续其它试验研究提供依据并为临床合理用药提供一定的参考[1]。该研究发现柔红霉素静脉连续注射4次(每周1次)主要毒性靶器官是心脏、消化及免疫系统，并找出了柔红霉素静脉注射恒河猴的安全剂量范围(NOAEL)。

重复给药毒性试验的伴随毒代动力学试验，可以评价全身暴露的结果，为临床研究提供参考。如有研究者探索质子泵抑制剂DT0361毒性反应剂量,评估不同剂量下药物暴露量及物质基础特征,为注射用DT0361临床用药安全性及短期用药剂量设计提供参考。还有研究者进行了大鼠经口灌胃酚氨咖敏片毒代动力学试验，研究了大鼠单次经口灌胃和连续14天经口灌胃酚氨咖敏片后对乙酰氨基酚的毒代动力学,为临床用药提供更多的试验数据支持。

在新药临床前研究中，开展毒代动力学试验，可以为理解药物毒性试验结果，发现毒性剂量水平和时程的关系，提高毒性研究资料的价值提供帮助。与一般毒性试验相比，毒代动力学试验有许多特殊之处，为了更好的保证研究结果的准确性、真实性和可靠性，不仅需要把握好标本的采集，处理、保存及生物样品的分析和数据处理的每一个过程，还需要在实践中加强自身学习，检查有所侧重。

[1] 柔红霉素恒河猴重复给药毒性及毒代动力学试验[J].