延长药物半衰期可诱导更高效的抗肿瘤功效

多年来，免疫检查点抑制疗法已用于多种肿瘤研究。Ipilimumab 是一种识别细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4) 的单克隆抗体，是FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者的第一款免疫检查点抑制剂。

CTLA-4是CD28的同源物，与B7-1/2结合的亲和力高于CD28，并抑制抗原呈递细胞 (APC) 上的 B7 配体与 T 细胞上的CD28之间的相互作用，从而抑制T细胞激活。B7家族由结构相关的细胞表面蛋白配体组成，与调节免疫反应的淋巴细胞上CD28受体家族结合。CTLA-4不仅在活化的 CD4⁺ 和 CD8⁺ T细胞上表达，且在调节性T细胞(Tregs)上表达。Treg中CTLA-4的特异性缺失会诱导异常T细胞活化，从而导致致命的自身免疫。说明Treg上的CTLA4表达对于Treg表现出抑制功能和维持免疫耐受是必要的。

H11是一种靶向CTLA-4的不含Fc的单域抗体(VHH)，可阻断CTLA-4-配体相互作用。 然而，体内研究表明H11治疗缺乏抗肿瘤功效。

在此项研究中，科研人员和美迪西临床前研究团队一起合作完成了体内实验。通过使用半衰期延长的H11 (H11-HLE)作用于小鼠同源肿瘤模型，诱导了有效的抗肿瘤效果。与H11相比，H11-HLE缺乏Fc效应功能。为了验证H11-HLE具有改善的体内半衰期，研究人员按30 mg/kg 剂量静脉给药携带MC38移植瘤的C57BL/6小鼠，测量H1和H11-HLE的药代动力学(PK)曲线。结果显示H11-HLE在小鼠血浆和肿瘤中的半衰期比H11延长10倍多。

综上所述，H11-HLE 具有与H1相似的结合亲和力，且提高了体内半衰期。 因此，H11-HLE 可用作一种工具分子，在Fc介导的免疫检查点疗法中发挥有潜力的价值。

参考文献：

[1] Yosuke Sato, et al. Fc-independent functions of anti-CTLA-4 antibodies contribute to anti-tumor efficacy. Cancer Immunol Immunother. 2022 Mar 3. doi: 10.1007/s00262-022-03170-z.

[2] Mary Collins, et al. The B7 family of immune-regulatory ligands. Genome Biol. 2005;6(6):223. doi: 10.1186/gb-2005-6-6-223.