ARD-2585 —— 一种可利用且有效的雄激素受体降解剂

转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 仍然无法治愈并且致命。虽然雄激素受体拮抗剂，比如恩杂鲁胺、阿帕他胺, 达洛鲁胺等可以有效治疗mCRPC，但是，这些AR（雄激素受体）拮抗剂治疗的患者最终会产生耐药性。在大多数对 AR 拮抗剂耐药的肿瘤中，AR 信号继续发挥作用并驱动肿瘤生长和进展。 AR 拮抗剂的一些主要耐药机制包括 AR 基因扩增和突变以及 AR 变体的表达。因此，我们迫切需要新的治疗策略来有效靶向抗 AR 拮抗剂的肿瘤中的 AR 信号传导。

经过了对基于 PROTAC 的 AR 降解剂的一系列设计合成和评估，这是一种双功能小分子是由 AR 蛋白结合的 AR 配体和与 E3 连接酶复合物结合并通过接头连接在一起的配体组成，科学家们发现了 ARD-2585， 如下图所示，可有效降低 VCaP （前列腺癌细胞）肿瘤组织中的 AR 蛋白，是一种有效的、口服生物可利用且有效的 AR 降解剂。

为了进一步研究 ARD-2585，科学家们评估了它在五种不同物种中的（人类、小鼠、大鼠、狗和猴子）血浆稳定性。血浆稳定性由上海美迪西测定，将测试化合物溶解在 DMSO 中至终浓度为 10 mM，然后在 0.1 MK/Mg 缓冲液中稀释至 10 μM 。将90 μL在 37 °C 下预热的血浆添加到 96 孔板的孔中，然后用 10 μL的 10 μM测试化合物对它们进行加标，以使测试化合物的最终浓度达到 1 μM，实验结果显示ARD-2585 在所有 5 种物种中均具有出色的血浆稳定性。因此，结合实验数据ARD-2585 是一种可利用且有效的雄激素受体降解剂。

参考文献：

[1] Irfan Asangani, et al. Using biochemistry and biophysics to extinguish androgen receptor signaling in prostate cancer. J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100240. doi:10.1074/jbc.REV120.012411.

[2]Weiguo Xiang, et al. Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTAC Degrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J Med Chem. Author manuscript; available in PMC 2022 Feb 18. Published in final edited form as:J Med Chem. 2021 Sep 23; 64(18): 13487–13509. Published online 2021 Sep 2. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00900