通过先导物跃迁发现了新型磷酸二酯酶抑制剂

先导物跃迁的概念在1999年由Schneider等人提出，用于鉴定具有显著不同分子骨架的同功分子结构的技术，简单的定义强调了先导物跃迁的两个关键组成部分：新化合物相对于母体化合物的不同核心结构和相似的生物活性，指计算机辅助筛选针对同一受体的不同结构的活性化合物，以富集特权支架，是有机和药物化学中高度关注的话题。科学家们最近通过先导物跃迁发现了新型PDE5（磷酸二酯酶）抑制剂——先导化合物L12，如下图所示：

为了研究L12对患有PAH（孤立性肺动脉压力升高）的大鼠的治疗效果，科学家们进行了如下实验，向雄性大鼠静脉注射（即）2.5mg / kg的L12后，t1/21.99 ± 0.39 小时和 AUC0–24 小时1125 ± 65 h ng/mL .这些结果如下表所示，表明L12可以作为进一步发展的有希望的线索，进一步评估L12的急性毒性，将20只小鼠随机分为两组。第一天给予0或1.5g / kg L12的单次口服剂量。结果，L12铅耐受性良好，剂量为1.5g / kg，无急性毒性。

L12的药代动力学性质由上海美迪西公司使用6只体重为230-260g的雄性SD大鼠进行分析。将L12溶解在5% DMSO, 10% Solutol（通透性增强剂）和85%的水中，用于静脉注射(iv)和口服(po)。最终剂量分别为2.5和5 mg/kg的大鼠配制的化合物分别用于静脉和po，并在24小时内的不同时间点采集血液样本。综上，L12表现出与枸橼酸西地那非相当的治疗效果。

参考文献：

[1] Deyan Wu et, al. Free energy perturbation (FEP)-guided scaffold hopping. Acta Pharm Sin B. 2022 Mar; 12(3): 1351–1362. Published online 2021 Sep 30. doi: 10.1016/j.apsb.2021.09.027.
[2] Zhe Li et, al. Identify potent SARS-CoV-2 main protease inhibitors via accelerated free energy perturbation-based virtual screening of existing drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Nov 3; 117(44): 27381–27387. Published online 2020 Oct 13. doi: 10.1073/pnas.2010470117.