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一种新的纳摩尔抑制剂——UZH1a

经典药闻 10-04

包括 RNA 转录、剪接、转运、翻译和降解在内的精细组织的基因表达网络在癌症中经常受到干扰。最近发现的基于共转录和转录后 RNA 修饰的调控层催生了一个名为表观转录组学的新领域。虽然迄今为止已经发现了 160 多种不同的 RNA 修饰，但其中最丰富的修饰之一是 N6-甲基腺苷（ m6A），参与了 RNA 调控的大部分方面。

科学家们通过使用基于结构的药物发现方法，确定了一种 具有选择性和细胞渗透性的 METTL3 纳摩尔抑制剂——UZH1a，其对映体为UZH1b，结构如下图所示：

一种新的纳摩尔抑制剂——UZH1a

上海美迪西合成UZH1a和UZH1b化合物并且通过科学家们的证实，UZH1a在生化试验中的效力更高，与蛋白质热迁移试验中 UZH1a 对 METTL3/14 构建体的热稳定性高于 UZH1b一致。

为了进一步研究，科学家们进行了以下实验，如图a是METTL3/14 和 METTL1 构建体的蛋白质热位移测定的结果，在UZH1a（红色）、UZH1b（灰色）或 DMSO（绿色）存在下 METTL3/14 和 METTL1 的热变性曲线的导数图。蛋白质浓度为 2 μM，平均值±SD，N=3。如图b是用METTL3 构建体转染并与增加浓度的UZH1a和UZH1b孵育的 HEK293T 细胞中的 InCELL Pulse 测定结果。

一种新的纳摩尔抑制剂——UZH1a

我们观察到在 46 °C 与 UZH1a 孵育时融合蛋白丰度增加，但与 UZH1b 孵育时没有，EC50 为 4 μM。经过实验证明，UZH1a在细胞测定中的表征提供了证据，证明UZH1a具有开发针对 METTL3 依赖性癌症的先导化合物的良好潜力。

 

 

参考文献：

[1] Dr. Elena V. Moroz‐Omori, et al. METTL3 Inhibitors for Epitranscriptomic Modulation of Cellular Processes. ChemMedChem. 2021 Oct 6; 16(19): 3035–3043. Published online 2021 Jul 29. doi: 10.1002/cmdc.202100291.

[2] Rajashekar Varma Kadumuri and Sarath Chandra Janga. Epitranscriptomic code and its alterations in human disease. Published in final edited form as: Trends Mol Med. 2018 Oct; 24(10): 886–903. Published online 2018 Aug 14. doi: 10.1016/j.molmed.2018.07.010.

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