又一个高效、口服PROTAC雄激素受体降解剂用于治疗前列腺

前列腺癌是世界上最常见的男性恶性肿瘤之一，也是男性癌症死亡的第二大原因。所以，开发用于治疗前列腺癌的有效疗法一直是科学研究的主要焦点。雄激素受体 (AR) 及其下游信号传导在局部和转移性前列腺癌的进展中起关键作用。已经开发了许多 靶向AR的药物来治疗晚期前列腺癌，包括阿比特龙 (Abiraterone ，阻断雄激素合成)；以及恩杂鲁胺 (Enzalutamide) 和阿帕鲁胺 (Apalutamide，ARN-509)，它们与 AR 结合并起到 AR 拮抗剂的作用 ，但对这些 靶向AR的药物耐药性通常在治疗后 18 个月内出现。 在大多数对这些靶向 AR的药物耐药的前列腺癌中，AR 信号传导保持功能活跃，并继续在肿瘤进展中发挥关键作用。AR 基因扩增、点突变和交替剪接已被确定为是这些靶向 AR 的药物产生抗性的一些主要机制。所以，迫切需要开发靶向 AR 治疗前列腺癌的新治疗策略，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。

近年来，基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 策略的蛋白质降解已成为一种很有前途的药物发现方法。PROTAC技术是近年来发展起来的一种有效的内源性蛋白质降解工具，可以通过泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 对靶蛋白进行泛素化降解，从而达到抑制肿瘤生长的作用。许多关于 PROTAC 技术的研究证明了对 PROTAC 技术降解靶蛋白的可行性。迄今为止，已经报道了许多类别的 PROTAC AR 降解剂。

在本项研究中，研究人员使用沙利度胺招募 cereblon/cullin 4A E3 连接酶并通过连接器的刚性化，研究人员在小鼠中发现了具有良好口服药代动力学特性的高效 AR 降解剂，其中 ARD-2128 是最佳化合物。ARD-2128在小鼠体内的口服生物利用度达到67%，通过口服给药有效降低AR蛋白并抑制肿瘤组织中的AR调节基因，从而有效抑制小鼠肿瘤生长而无毒副作用。

研究人员通过静脉给药和口服给药在小鼠体内评估了五种高效 AR 降解剂的药代动力学 (PK)。 PK 研究在 上海美迪西生物医药股份有限公司进行。 PK 数据显示，五种高效的 AR 降解剂都具有良好的整体 PK 曲线。具有低清除率 (1.2–3.2 mL/min/kg) 和中高等稳态分布容积 (Vss介于 1.5 和 6.8 L/kg 之间)。每种化合物在静脉给药后具有较长的半衰期(T1/2)，范围为 11.5 至 27.6 小时，口服给药后半衰期为 11.2 至 67.8 小时。此外，研究人员评估了 ARD-2128 在小鼠、大鼠、狗、猴子和人类中的血浆和微粒体稳定性。此项研究也是在上海美迪西生物医药股份有限公司进行的。数据显示，ARD-2128 在所有五个物种中均具有出色的血浆和微粒体稳定性。综上所述，PROTAC技术可用于开发治疗前列腺癌的口服活性 AR 降解剂。

参考文献：

[1] Xin Han, et al. Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable Proteolysis Targeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of Prostate Cancer. J Med Chem. 2021 Sep 9;64(17):12831-12854. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00882