两种新化合物TOP5300和TOP5668

在正常的卵巢周期中，促卵泡激素（FSH）由垂体分泌，并通过与颗粒细胞上表达的蛋白偶联受体结合来刺激卵巢卵泡成熟。受体结合触发反应，向女性下丘脑和垂体提供正反馈信号，使卵泡排卵准备就绪。口服活性卵泡刺激素受体变构激动剂将为超过1600万不孕育的育龄妇女提供治疗。

科学家们提出了TOP5300和TOP5668并在标准ADME中评估了TOP5300，上海美迪西协助包括化合物的细胞色素P450抑制，清除和药代动力学特征。对大鼠和狗作为第二个物种进行了毒理学评估。将TOP5300悬浮在0.5%CMC-Na中，并施用14天，雄性（217.6至323.4克）和雌性斯普拉格道利大鼠（170.8至211.6克），单独饲养在不锈钢丝网型笼子中，随意提供食物和水。动物经口服强饲法给予载体或30、100、300和1，000mg/kg，持续14天。每个治疗组有n = 3只动物/性别。使用单独的动物组（n = 6 /性别/剂量）进行毒代动力学（TK）分析。

实验结果如上图所示，TOP5300和TOP5668的固有代谢清除在大鼠、人类和狗肝脏微粒体中足够稳定，在从猴子肝脏微粒体中获得的微粒体中最不稳定。TOP5300和TOP5668都不能抑制高达10 μM的细胞色素P450酶(52%的对照物)，也没有对CYP3A4的时间依赖性抑制。这些结果表明，长期暴露于TOP5300或TOP5668不会导致酶的累积抑制。在大鼠体内，TOP5300(20%)的口服生物利用度高于TOP5668(5%)。另一方面，在小鼠中，这两种化合物的作用相似。

参考文献：

[1] Selva Nataraja, et al. Discovery and Preclinical Development of Orally Active Small Molecules that Exhibit Highly Selective Follicle Stimulating Hormone Receptor Agonism. Front Pharmacol. 2020; 11: 602593. Published online 2021 Jan 14. doi: 10.3389/fphar.2020.602593.

[2] O Heikinheimo, et al. Inhibition of ovulation by progestin analogs (agonists vs antagonists): preliminary evidence for different sites and mechanisms of actions. Comparative Study Contraception. 1996 Jan;53(1):55-64. doi: 10.1016/0010-7824(95)00255-3.