FOXA2协调前列腺癌细胞神经内分泌分化程序

前列腺癌腺-神经内分泌谱系转变已成为靶向治疗耐药的机制。确定直接的分子驱动因素并开发使用临床级抑制剂克服谱系转变诱导的治疗耐药性的药理学策略势在必行。使用单细胞多组学分析，科学家们研究了来自基因工程小鼠前列腺癌样本的 107，201 个细胞中的细胞异质性、转录组调节和微环境因素的动态，这些样本具有在患者中观察到的完整肿瘤进化时间序列。

为了表征FOXA1和FOXA2的全基因组调节顺质，我们分别在NEPC（神经内分泌前列腺癌）进展的早期阶段（他莫昔芬给药后2周）和晚期（他莫昔芬给药后6个月）对新鲜解离的前列腺肿瘤细胞进行了FOXA1和FOXA2染色质免疫沉淀，然后进行测序（ChIP-seq）。与单细胞多组学产生的推断结果一致，在NEPC进展过程中，FOXA2的DNA结合活性显着增加（如下图A）。相应地，除了FOXA1结合位点数量的减少外，FOXA1的DNA结合活性普遍下降（如下图B）。

为了确定FOXA1和FOXA2的结合是否与染色质状态有关，我们接下来在NEPC进展的早期（第2周）或晚期（第6个月）对新鲜解离的上皮肿瘤细胞进行了ATAC-seq分析。值得注意的是，与早期相比，在晚期，FOXA1占据的染色质的可及性降低，而观察到FOXA2占据的染色质的可及性显着增加（如上图F和G）。总的来说，FOXA2推动了神经内分泌分化计划，并在功能上与染色质重塑相关。

参考文献：

[1] Ming Han, et al. FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer. Open Access. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.10.011.

[2] Sujun Chen, et al. Single-cell analysis reveals transcriptomic remodellings in distinct cell types that contribute to human prostate cancer progression. Nat Cell Biol. 2021 Jan;23(1):87-98. doi: 10.1038/s41556-020-00613-6. Epub 2021 Jan 8.