SLC47A1 —— 一种铁死亡的抑制剂

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性调节细胞死亡，由质膜或膜细胞器中不受限制的脂质过氧化驱动。失调的铁死亡与病理状况有关，并正在成为治疗癌症的新兴治疗靶点。经典的铁死亡诱导剂erastin和RSL3最初是通过筛选能够抑制致癌RAS突变驱动的肿瘤生长的小分子化合物来鉴定的，后来发现它阻断了抗氧化系统，这限制了铁死亡激活剂的活性。

科学家们分析了49种磷脂加扰酶、翻转酶和翻转酶中，只有SLC47A1具有mRNA，该mRNA在暴露于铁死亡诱导剂的多个癌细胞中选择性上调。大规模脂质组学和功能分析表明，SLC47A1的沉默通过有利于ACSL4-SOAT1介导的多不饱和脂肪酸胆固醇酯的产生，增加了RSL3或erastin诱导的铁死亡。

经过研究已证实SLC47A1在铁死亡期间上调，为了鉴定参与铁死亡调节的关键磷脂转运蛋白，科学家们构建了一个小干扰RNA（siRNA）文库，其中包含SW1990和MIA PaCa2细胞中的所有磷脂转运蛋白基因，这种无偏筛选证明了SLC47A1在抑制SW1990和MIA PaCa2细胞中erastin和RSL3诱导的铁死亡方面的独特作用，尽管ANXA11可能选择性地参与抑制MIA PaCa2细胞中RSL3诱导的铁死亡，而不是SW1990细胞。与siRNA筛选一致，使用短发夹RNA（shRNA）敲低SLC47A1也使RSL3或erastin对PDAC中的生长抑制敏感（如图a、b）。

实验如上图所示，对照（Ctrl sh）和SLC47A1敲低（SLC47A1 sh）PDAC细胞中蛋白质表达的蛋白质印迹分析。b 用RSL3（1μM）或厄拉斯汀（10μM）处理24小时后对照和SLC47A1敲低细胞的细胞活力。因此，SLC47A1是一种铁死亡抑制剂。

参考文献：

[1] Zhi Lin, et al. The lipid flippase SLC47A1 blocks metabolic vulnerability to ferroptosis. Nat Commun. 2022; 13: 7965. Published online 2022 Dec 27. doi: 10.1038/s41467-022-35707-2.

[2] Daolin Tang, Guido Kroemer. Ferroptosis. Curr Biol. 2020 Nov 2;30(21):R1292-R1297. doi: 10.1016/j.cub.2020.09.068.