注射剂处方前研究之API的物理性质

人们在日常生活中，感冒了可能会吃药，有的人吃的是片状的，有的人吃的是胶囊，其实这些片状、胶囊就是药物制剂。药物制剂从狭义上来讲按照一定形式制备的药物成品，药物制剂的处方前研究，是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或者改进，目的是使药物稳定、有效，并符合工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。

活性药物成分（API）的物理性质对于注射剂处方前研究的影响，是注射剂处方前研究的要点之一，主要体现在：

1、和制剂一样，注射剂的处方前研究要充分理解原料药的物理性质

注射剂的处方前研究和制剂一样，都必须充分地理解研究原料药的物化性质，而对于产品是注射剂来讲，深入地进行原料药研究有三点目的：

（1）有助于获得与剂型设计有关的关键理化性质；

（2）有助于指导分子的修饰（如成盐类等）

（3）有助于开发稳定且可商业化生产的产品

针对辅料的研究，是为了实现合理地选择辅料的种类和用量，避免滥用辅料。对于注射剂来讲，从安全性考虑，越少地使用辅料，注射剂的安全性就相对更有保证。针对包装材料，更好地理解以帮助产品的设计，提高稳定性，改善病人的依从性。

对于原料药物理性质的研究，其实是一项博弈，是否花更多的时间研究注射剂原料药的物理性质是一个需要思考的问题，物理性质的研究不够深入，有时候对注射剂的影响往往比口服制剂更大，影响的程度也更深。

2、原料药固体晶型研究对注射剂的影响

按照物理学的性质划分，可以把常见的原料药分为：晶体、液晶、非晶体。对于上述物理性质的研究，较口服固体制剂而言，对注射剂的帮助可能更大。例如：某一API是多晶型，那么对于注射剂来讲，热力学最稳定的固体药物溶解度最小，而通常情况下一般药物的开发又会优先考虑稳定性最好的。那么问题就来了，如果固体API的溶解度不能够达到成为注射剂的要求怎么办？如果在晶型方面没有进行深入地研究，那么可能会陷入麻烦；而如果对API的几种晶型都有过研究，那么实际上可以采用亚稳态的晶型来代替。这是基于对固体形态API的丰富研究后，对稳定性和溶解性的取舍所进行的博弈。

而对于溶剂化合物和水合物的原料药，虽然溶剂化合物/水和物在特定的溶剂或者水中的稳定性一般不错，但是溶解度一般不高，那么通常情况下会选择非水化物进行开发。如果水合物是唯一的晶型或者有更好的性质，那么我们也会选择，但是后续的开发工作可能难度也会加大。由于水分子有多向氢键的能力，有机化合物常常是水合物，研究开发的过程中要注意。

对于非晶型的化合物，由于它没有长而有序的分子，所以它比晶体具有更高的自由能，因此它的化学稳定性较差。由于热力学的原因，它会自发地向化学稳定性较好的形态变化，相对应，其物理稳定性也较差。特别注意的是，当开发的产品为非晶型化合物时，给药后，其在人体内可能转变为更稳定的晶型，导致溶解度降低，进而影响药物的释放，从而导致疗效不能达标。因此对于注射剂而言，针对晶型进行充分的研究是非常必要的。

3、原料药粉末特性对注射剂的影响

还有一部分注射剂例如冻干粉针，它的API是粉末，对于粉末，通常我们需要关注它的流动性，因为如果流动性不好，可能会导致产品组成的不稳定。例如在粉末下落到瓶底的时候，由于颗粒之间的作用力太大，会形成一些“洞”，产品的均一性恐怕很难保证。流动性是表征粉末开始运动的一个临界值。在做筛选和工艺时，粉末状的API可能在密度、湿度等因素上都会有所不同。因此在筛选不同处方时，可将流动性做为一项衡量指标。如果流动性好，可能不需要再添加其他辅料。实际上，对于一些看似并不重要的物理性质的研究，往往能够对处方研究和筛选起到更加积极地作用，越多的实验积累和数据积累，对处方的筛选就越能起到积极的作用。

中国的药物制剂不仅包含了古代的汤剂、药酒、曲、丸、散、膏、丹等，还包含了现在已有大量中成药产品。自19世纪下半叶以来，制剂工业在药物生产中已发展为一个独立的领域，发展了不少新型制剂如片剂、糖衣片、肠溶片、薄膜包衣片、注射剂、胶囊剂、栓剂、气雾剂、药膜剂以及多种缓释制剂和控制释放制剂等。美迪西提供的药物制剂服务提供涵盖创新药和仿制药的一站式、系统化制剂研发服务，满足客户在不同研发阶段的需求，致力于在固体制剂、半固体制剂、液体制剂和创新制剂等提供合同研发服务，可以根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。