一种Toll 样受体拮抗剂--BMS-986256

Afimetoran，也称为 BMS 986256，CAS号为2171019-55-7，分子式为C26H32N6O,是 toll 样受体拮抗剂,可用于炎症和自身免疫性疾病的研究。Toll 样受体 (TLR) 7 和 TLR8 被激活，是系统性红斑狼疮 (SLE) 疾病病理生理学的一部分，包括狼疮性肾炎 (LN) 和相关自身免疫性疾病，例如干燥综合征。BMS-986256 已在狼疮动物模型中表现出功效，并在健康受试者中表现出良好的 PK 和可接受的安全性。

BMS-986256

TLR（Toll-like  receptors,TLR）是单通道跨膜蛋白，由18-25个富含亮氨酸重复（LRR）的外胞区域，每个LRR由大约20-25个氨基酸组成，多个LRR形成一个适应性的马蹄形蛋白支架，可用于配体的结合。当配体的结合诱导TLR形成二聚体或诱导TLR二聚体构象变化时，哺乳动物TLR的信号传导被激活。所有哺乳动物TLR蛋白的胞质尾部都有一个TIR（Toll-IL-1受体）结构域，可与其他TIR型结构域相互作用。

TLR是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。

目前人类中已经鉴定了10种Toll样受体(TLR)家族成员。Toll样受体分布在细胞的不同位置，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10位于细胞膜上，主要是识别细菌的脂类和蛋白质。而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于胞内细胞器膜，主要识别的是病毒的核酸类PAMPs。不同的TLRs单独或协同识别具有不同结构的配体，诱发胞内信号转导通路，进而激活针对性的免疫应答。针对TLRs的靶向药物研发在药物研发中具有广泛的应用前景。

TLR7主要在pDC和B细胞中表达，而TLR8在髓系树突状细胞、单核细胞中表达，在pDC中表达程度较低。TLR7/8识别单链核糖核酸（ssRNA），并通过MyD88依赖性途径发出信号。在天然配体中，富含腺苷和尿苷的寡核苷酸（ORN）能够激活TLR8，而对TLR7没有任何影响，而富含鸟苷的ORN激活TLR7和TLR8依赖性信号传导。TLR7以单体形式存在，并在配体存在下二聚，而TLR8以天然存在的弱二聚体存在，在配体结合时发生构象变化。目前已发现15种以上的新型杂环分子，如咪唑喹啉、蝶呤、嘧啶、吡啶嘧啶、吡咯嘧啶和苯并咪唑，被鉴定为TLR7/8激动剂。

体外证据表明，阿菲美托兰 (BMS-986256) 是一种等效的 TLR7/8 双重拮抗剂，在临床上具有节省类固醇的潜力。基于 WB 的数据表明，Afimetoran是一种等效的 TLR7/8 双重拮抗剂，在阻断 TLR7 和 TLR8 介导的功能方面具有亚 nM 至 nM 的效力。基于 WB 和细胞的证据表明，Afimetoran与泼尼松龙联合使用具有协同作用。抑制 IL-6（一种 NFkB 依赖性细胞因子）的诱导，并逆转 TLR7 介导的对泼尼松龙诱导的 pDC 细胞凋亡的抵抗，从而支持Afimetoran在 SLE 患者中节省类固醇的潜力。

百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb) 的医学博士、工商管理硕士 Fareeda Hosein 公布在美国风湿病学会 (ACR) 2023 年旧金山会议上的最新数据，Afimetoran (BMS-986256)被认为与安慰剂相比，对于皮肤红斑狼疮 (CLE) 患者来说是安全且耐受性良好的[1]。

与系统性红斑狼疮 (SLE) 病理学有关的 Toll 样受体 (TLR) 已成为 CLE 治疗的可能靶点。

Afimetoran 是一种免疫调节剂和 Toll 样受体 7 和 8 的拮抗剂。研究者招募了年龄范围为 18-65 岁，诊断为 SLE 或经活检证实的 CLE（其中 SLE 是基于 2019 年 EULAR/ACR 分类标准）受试者进行研究。考察了该药物在 CLE 患者中的安全性、耐受性及其探索性疗效,发现该药物显示出很强的安全性，与安慰剂相比具有良好的耐受性，达到了其主要目标。研究团队在生命体征、实验室测试或心电图方面也没有发现任何严重的不良事件或安全信号。

Afimetoran (BMS-986256) 正在由百时美施贵宝进行临床开发，用于治疗皮肤红斑狼疮，包括急性皮肤红斑狼疮 (ACLE)、亚急性皮肤红斑狼疮 (SCLE) 或盘状红斑狼疮 (DLE) 和系统性红斑狼疮。它通过口服途径给药。该候选药物通过靶向 Toll 样受体 7 (TLR7) 和 Toll 样受体 8 (TLR8) 发挥作用。它也正在针对炎症进行开发。

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[1] F. Hosein, S. Ignatenko, et al. Safety, Tolerability, and Exploratory Efficacy of Afimetoran, a TLR7/8 Inhibitor, in Patients with Cutaneous Lupus Erythematosus: A Phase 1b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Presented at: American College of Rheumatology Convergence 2023. San Diego, CA. November 10-15, 2023.