药物代谢动力学参数与候选化合物确定

大量的候选化合物是药物研发的基础，化合物活性筛选和测试是得到具有临床安全性数据的候选化合物关键环节之一。而在筛选候选化合物的时候，药物代谢动力学参数是除药效之外考察潜在化合物的另一个重要筛选指标，可通过在药物研发早期排除药物代谢动力学参数不理想的候选化合物，来更好地控制药物研发时间和降低药物研发成本。

现代科学技术的发展大大加快了候选药物的发现速度，每年都有成千上万的新化合物需要进行筛选。在候选化合物进入临床阶段，通常是以健康志愿者为研究对象来得到药物在人体内的动力学参数。为数很多的候选化合物常常会因为药物代谢动力学方面的原因而被淘汰。而诸如分布容积、清除率、半衰期和生物利用度等重要的药物代谢动力学参数，决定着药物在体内的暴露程度与暴露时间，在新药开发过程中尽早预测体内这些参数对选择与优化潜在候选化合物有重要价值。

有研究者采用药物转运体的评价方法，主要使用了表达人药物转运体基因的培养细胞，宿主细胞表面表达蛋白在功能上也与人体内的转运体蛋白非常相似，因此可以用于在药物的早期研发阶段提供与临床试验近似的药物代谢动力学数据，快速筛除不具药物代谢动力学参数的候选化合物，从而达到缩短研发周期，将不必要的研发成本减少到最低水平的目的。

为了更好地了解药物在体内的变化规律、设计和优化给药、指导合理用药及为临床用药提供科学依据，需要进行药物代谢动力学研究。

通过研究化合物的药物代谢动力学参数来确定候选化合物的研究有很多，如有研究者采用分子对接虚拟筛选方法，构建共含有42 296个小分子的天然产物库，分别与治疗Ⅱ型糖尿病的靶点——蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B）靶点蛋白进行分子对接[1]，以原配体的结合能量为阈值，经过三轮筛选选取打分值高于阈值的小分子进行药物代谢动力学参数和毒性参数预测，最终筛选出3个PTP1B抑制剂，对苯醌类化合物7、异香豆素类衍生物10和Clavepictine类似物11，改研究为研发作为潜在Ⅱ型糖尿病治疗药物提供了丰富的信息。

也有研究者采用高效液相色谱法来测定组织和血浆中蒽醌类化合物(芦荟大黄素、大黄素、大黄酸、大黄酚和大黄素甲醚)的浓度[2]。对家兔和大鼠灌胃给予不同制剂后大黄蒽醌类化合物的药物代谢动力学参数和分布特征进行了研究，结果发现其在家兔和大鼠体内的消除过程满足二室模型，在大鼠体内的过程用大黄酸以及总蒽醌的量来计算出的主要药物代谢动力学参数无统计学差异。大黄蒽醌类化合物主要分布于肾、肝、心和血中，并依次减少，蒽醌类化合物在体内主要以大黄酸的形式存在并由肾排出体外。可以以大黄酸作为指标成分来进行含大黄类成分的复方制剂在体内的药物代谢动力学研究。

在对活性化合物的研究过程中，判断其最终能否成为药物起到治疗作用，与其药物代谢动力学性质及药物的安全性不可分割。总之药物代谢动力学在药物研发过程中起到了至关重要的作用，贯穿于药物发现、临床前和临床研究整个过程，全程不可或缺，在整个过程的研究中都离不开对药物代谢动力学的研究。

[1] 基于天然产物的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的虚拟筛选[J].

[2] 五种大黄蒽醌类化合物在家兔和大鼠体内的分布和药代动力学[J].