透过一颗布洛芬，瞄准化学合成！
最近医药圈最火的顶流当属辉瑞新冠特效药帕罗韦德(Paxlovid)和国民神药布洛芬(Ibuprofen)。之前我们详细给大家介绍过“通往抗新冠的特效航道——帕罗韦德”（点击了解）。今天我们来聊聊布洛芬这位长青药的合成和作用机制！近期的布洛芬那可谓是一粒难求，一跃成为响当当的硬通货。
布洛芬
布洛芬，分子式C13H18O2，化学名为2-(4-Isobutylphenyl)propanoic acid。布洛芬是一种常用的非甾体类抗炎药 (NSAID)，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。布洛芬通常耐受性良好，一般不会引起临床上明显的严重急性肝损伤。
布洛芬化学结构
布洛芬适应症
口服给药：用于减轻轻度至中度疼痛，如关节痛，神经痛，肌肉痛，偏头痛，头痛，痛经，牙痛，也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。
注射给药：用于解热和镇痛治疗：治疗轻至中度疼痛，作为阿片类镇痛药的辅助用于治疗中至重度疼痛；发热的退热治疗。
布洛芬作用机制
布洛芬是一种非对映异构的手性药物，包含R-布洛芬和S-布洛芬。药代动力学研究表明药物的大部分药理活性形式是由其 S-对映体贡献的，因为它会抑制前列腺素的合成。在 20 世纪 70 年代初期至中期，首次报道了无活性 R-对映异构体通过单向酶促转化为活性S-对映异构体。大约 40-60% 的R-对映异构体在肝脏中代谢为S-布洛芬形式。其抗炎作用是由于S-布洛芬对环氧合酶 (COX) 具有抑制活性，COX负责前列腺素的合成，并在炎症反应加剧介导的神经元死亡中发挥重要作用。布洛芬抑制 COX，减少一氧化氮 (NO) 的产生并激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)。
布洛芬作用机制[1]
布洛芬化学合成
布洛芬于 1961 年由 Boots Pure Chemical Company 首次获得专利，并于 1984 年被批准为非处方药。自问世以来，布洛芬一直以 Advil® 和 Motrin® 等多个品牌销售。布洛芬的合成是从异丁基苯开始的。合成过程包括 Friedel-Crafts 酰基化、还原、氯化物取代和 Grignard 反应。 然后通过 IR 和 1 H NMR 光谱分析每个步骤的产物，并通过熔点的测定分析确认最终产物。
1992 年，BHC 公司开发了一种新的可持续合成方法，将合成步骤减半。第一步使用无水氟化氢作为催化剂和溶剂，然后将其回收再利用。此外，BHC 方法背后的真正亮点在于降低了不需要的废物和杂质，只产生一个水分子作为副产品，正是这一点促成了真正的绿色合成。
布洛芬的化学合成[2]
布洛芬连续合成工艺[3]
2014年，Massachusetts Institute of Technology (MIT)的David R. Snead, 博士和Timothy F. Jamison教授以异丁苯和丙酰氯为原料，进行多步连续化反应。从起始原料到得到目标化合物，在三分钟的总时间内，布洛芬从其基本结构单元组装而成，每一步的平均产率超过 90%。
布洛芬连续合成工艺[4]
参考文献
美迪西灵活高效的化学合成服务模式
在美迪西我们提供全面的化学合成服务，可以通过FFS或FTE两种模式与我们进行合作。美迪西化学部与国内外知名的医药企业展开合作，完成定制合成、化合物库构建，目标化合物筛选，化合物结构功能优化等多方面多维度的业务合作，合作过的客户包括GSK， Roche， J&J， Genentech， Biogen，GILEAD， Takeda，恒瑞，先声药业，济民可信，正大天晴药业等等。
FTE模式
美迪西拥有专职的研发以及项目管理团队，可以按客户要求，配置不同比例的博士，硕士或本科学位等不同级别的研发人员与客户组成联合研发团队，迅速高效地解决其研发项目的技术问题，为客户提供定期的项目进展报告以及项目交流会议。美迪西化学FTE团队可以在药物研发的不同阶段为客户服务，包括苗头化合物的生成以及优化，先导化合物的确定以及优化、合成放大和化学工艺的研究等。该合作模式基于客户及项目需求，可灵活调整研发人员配置、实验方案、项目优先级等。科研部门在研发过程中遇到问题时会及时与客户沟通，并提出解决问题的方案。除此之外，FTE团队不仅可以按照客户设计的合成线路进行合成，也可以按照客户的理念合理设计合成线路。可以说，基于项目需求灵活调整，项目进展清晰可控，提供专属的合成线路设计以及难题解决，都体现了FTE团队的服务优势。
FFS模式
美迪西拥有经验丰富的以博士，硕士和本科学位研究人员为主体构成黄金搭配组合的研发团队，利用他们丰富的生物制药和药物化学经验，定时地完成各种不同的定制合成项目包括合成生物活性分子靶标化合物和其它药物类中间体。定制合成将完全按照客户对化合物所需的要求进行研发，可以是小规模量(通常是由毫克到100克)或是中大规模量(通常是由100克到公斤级)的合成。这些类药物物质包括药物参考化合物、先导化合物及其衍生物、组合化学模板和其他或有或无参考文献的药物类化合物。我们能够及时有效地提供定制的合成产品。FFS模式收取的费用取决于具体实验的类别、方法和待测化合物数量等。
美迪西FTE/FFS服务范围
药物化学
❖ 新药靶标的可行性评估
❖ 高通量筛选和基于结构设计的活性化合物合成以及筛选
❖ 专一化合物合成（小分子化合物的合成）
❖ 快速合成 PROTAC 分子和ADC 有效负载,以及脂质、糖脂和磷脂等
❖ 从 DEL 筛选新的苗头化合物（活性化合物到先导化合物的发现）
❖ 苗头化合物的合成、发现和优化
❖ 化合物构效关系研究
❖ 计算机辅助药物设计(CADD)
❖ 先导化合物的确定、优化直到临床前候选药物的确定
合成化学
❖ 特殊试剂、中间体(Intermediates )、分子砌块(Building Blocks)的合成
❖ 阳性化合物(Reference Compounds)的合成
❖ 客户特殊结构化合物的合成
❖ 原料药或相关物质的制备
❖ 标准品的合成
❖ 杂质或代谢产物的合成设计及制备
❖ 稳定性同位素内标的合成
❖ 氚代化合物的合成
❖ 手性化合物的合成及拆分
❖ 临床前候选化合物的放大合成和工艺优化
❖ 高质量公斤级样品的合成
❖ 目标化合物的合成工艺研究
分析化学
❖ 利用HPLC等各种技术分离监管起始原料，中间体，API和药物产品中的杂质
❖ 采集完整的1D/2D NMR、LCMS、EA、HRMS、IR、UV等数据，对分离出来的杂质进行结构鉴定
❖ API的强制氧化降解物的分离和结构鉴定
❖ 采用定量NMR（QNMR）快速测定粗品材料，中间体，API和合成杂质的含量
❖ NMR 1D、2D等（包含H-NMR、C-NMR、P-NMR、F-NMR、HSQC、HMBC、NOESY等）
❖ LC-MS分析
❖ HPLC分析 （含ELSD检测）
❖ 手性纯度测试
❖ Pre-HPLC制备分离
❖ 常规理化测试（ROI、LOD、Cl-、SO42-、mp、HM、旋光度、水分测定、重金属残留等）
