表观遗传靶点转化挑战的新策略

乙型肝炎病毒 (HBV) 慢性感染是导致肝硬化和肝细胞癌的主要威胁。 慢性HBV是导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)等肝病的主要原因之一。目前治疗慢性 HBV 感染的方法主要为干扰素-α 和核苷酸，如 Lamivudine, Telbivudine, Adefovir, Entecavir, 和 Tenofovir。

为了寻找可能治愈慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的新途径，科研人员对表观遗传修饰剂进行了重点筛选，以确定病毒复制抑制剂。在本研究中，科研人员确定了组蛋白赖氨酸去甲基化酶 5 (KDM5) 的异烟酸抑制剂具有效的抗 HBV 活性。

GS-080 是一有种有效的 KDM5 小分子抑制剂，在原代人肝细胞 (PHH) 感染模型中具有抗 HBV 的抗病毒活性。为了增强GS-080的细胞通透性和肝脏积聚，科研人员开发了GS-080的一种酯类前药 GS-5801，从而提高了生物利用度和肝脏暴露以及染色质上 H3K4me3:H3 比率。GS-5801 是 GS-080 的乙酯前药，可用于增加 GS-080 的细胞通透性、口服生物利用度和肝脏负荷。

GS-080 、GS-5801、GS-444 和GS-420 的化学结构。

GS-5801、GS-080、GS-420 和 GS-444 由上海美迪西生物医药股份有限公司合成。

用 GS-5801 治疗 HBV 感染的原代人肝细胞 (PHH) 会导致 H3K4me3 相对于总 H3 的积累（H3K4me3:H3 比率）在细胞 DNA 上与 HBV RNA、DNA 和抗原的减少相关。

在大鼠和食蟹猴中进行的体内研究表明，GS-5801 耐受性良好，并且比其他组织更能选择性地促进肝脏中 H3K4me3:H3 比率的增加。GS-5801 按 0.03、0.1、0.3、1、3 或 10 mg/kg剂量对食蟹猴进行口服给药。 每天一次，持续 7 天。 最后一次给药后 24 小时，通过 ELISA 测量肝、肾、外周血单核细胞 (PBMC) 和肺中 H3K4me3 和 H3 的量。 GS-5801按0.3, 1, 3, 10 或 30 mg/kg剂量对SD大鼠进行口服给药。 每天一次，持续 5天。 最后一次给药后 24 小时，通过 ELISA 测量肝、肾、PBMC 和肺中 H3K4me3 和 H3 的量。 数据显示，与肺、肾或PBMC相比，用 GS-5801 处理食蟹猴或SD大鼠导致肝脏中 H3K4me3:H3 比率升高，且没有观察到不良反应。

综上数据显示， GS-5801 是一种靶向肝脏的前药，在体内耐受良好的剂量下优先导致 H3K4me3:H3 在总细胞 DNA 上的积累。 GS-5801 靶向 KDM5 ，从而发挥抗病毒活性。

参考文献：

[1]. Sarah A. Gilmore, et al. Characterization of a KDM5 Small Molecule Inhibitor with Antiviral Activity against Hepatitis B Virus. doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.27.497732.