PHGDH | 治疗肝细胞癌的脆弱性

癌细胞通常会重新编程代谢模式，以满足其生物质需求，以实现快速和可持续的生长。丝氨酸代谢在多种癌症类型中被激活，通过为大分子（如蛋白质、核苷酸和脂质）合成提供前体和用于甲基化反应的一次性碳单元，支持肿瘤生长和转移。

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是新丝氨酸生物合成途径中的第一个限速酶，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）形成3-磷酸羟基丙酮酸，尽管PHGDH在癌症中过表达的机制已经得到了很好的说明，但PHGDH活性在癌症中的作用和调节机制仍然知之甚少。

如上图，科学家们为了确定增加的PHGDH活性是否有利于肝细胞癌（HCC）细胞的生长，用PHGDH抑制剂NCT-503处理抑制了两种HCC细胞系Huh7和PLC / PRF / 5的生长和增殖（图g）。因为丝氨酸可以通过其转运蛋白在细胞外导入或通过PHGDH介导的丝氨酸合成途径从头合成，我们将NCT-503与丝氨酸/甘氨酸饥饿（-SG）相结合，以消耗HCC细胞中的丝氨酸。有趣的是，仅丝氨酸/甘氨酸剥夺导致细胞生长和增殖减少，并进一步使HCC细胞对NCT-503治疗敏感。

这些结果表明，PHGDH的活性对HCC的生长至关重要。虽然在mRNA和蛋白质水平上下调，但PHGDH被PRMT1介导的R236甲基化激活，从而促进丝氨酸合成，氧化还原稳态和HCC生长。通过TAT标记的非甲基化肽阻断PHGDH甲基化可抑制HCC生长，没有明显的毒性，这表明PHGDH甲基化可能是HCC治疗的治疗脆弱性。

参考文献：

[1] Kui Wang, Li Luo, et al. PHGDH arginine methylation by PRMT1 promotes serine synthesis and represents a therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma. Nat Commun. 2023; 14: 1011.

Published online 2023 Feb 23. doi: 10.1038/s41467-023-36708-5.

[2] Miguel Reina-Campos, Maria T Diaz-Meco, Jorge Moscat. The complexity of the serine glycine one-carbon pathway in cancer. J Cell Biol . 2020 Jan 6;219(1):e201907022. doi: 10.1083/jcb.201907022.