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新化合物33抑制受体蛋白激酶

医药新闻 09-21

受体蛋白激酶 2 (RIPK2) 是一种双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，在含有蛋白质 1/2的核苷酸结合寡聚化 (NOD1/2) 的信号转导中起关键作用，是一种参与促炎核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）细胞信号转导的酶，该信号通路与许多慢性炎症状况有关。

基于 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one 的一类 RIPK2 和 NOD2 细胞信号传导抑制剂，科学家们设计合成了化合物33 (UH15-15 ) 抑制 RIPK2 ，如下图所示：

新化合物33抑制受体蛋白激酶

科学家们为了进一步研究化合物33作为抑制剂的稳定性，对化合物33的几种体外药代动力学以及体内药代动力学进行了评估，由上海美迪西提供，在雌性 ICR 小鼠中进行了 10 mg/kg 单次腹腔内给药在10mg / kg单次腹膜内给药后，雌性ICR小鼠的药代动力学研究达到最大血浆浓度，最大血浆浓度的时间为15分钟，血浆消除半衰期为3.4小时，清除率为45mL / min / kg。在给药后30分钟和2小时也观察到2.45μM和0.32μM的脑浓度，实验结果显示抑制剂在小鼠肝脏微粒体中表现出相对良好的稳定性，化合物33具有体外药代动力学和药代动力学特征，进一步支持化合物33作为 RIPK2 激酶和 NOD 细胞信号传导抑制剂的新结构类别。

 

 

参考文献：

[1] Sameer Nikhar, et al.Design of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one inhibitors of receptor interacting protein kinase-2 (RIPK2) and nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) cell signaling. Published in final edited form as: Eur J Med Chem. 2021 Apr 5; 215: 113252. Published online 2021 Feb 3. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113252

[2] Marion Dorsch, et al. Identification of a regulatory autophosphorylation site in the serine-threonine kinase RIP2. Cell Signal. 2006 Dec;18(12):2223-9. doi: 10.1016/j.cellsig.2006.05.005.

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