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ARID1A突变可能使结直肠癌患者对抗EGFR治疗产生耐药性

医药新闻 09-29

大多数结直肠肿瘤（CRC）依赖于EGFR / KRAS / BRAF / MAPK信号激活。ARID1A是一种表观遗传调节因子，在大约5%的非突变CRC肿瘤中发生突变。

靶向治疗转移性结直肠癌(mCRC)的进展，包括抗EGFR(如西妥昔单抗)和抗vegf(如贝伐珠单抗)联合化疗，改善了CRC患者的预后。在患者抗EGFR治疗的原发性和继发性)耐药中，以及在患者与BRAF抑制剂联合治疗中，EGFR/MAPK信号通路相关基因的改变发挥着重要作用。已知的抗EGFR的耐药机制通常包括EGFR细胞外结构域的上游突变，这些突变直接导致抗体阻塞的耐药。

为了识别治疗特异性诱导突变，科学家们检测了在两个时间点的333例患者的相对突变最小等位基因频率(MAF)从基线到研究结束的变化。实验结果如下图所示，MAF被计算为一个已知突变的等位基因频率，该突变相对于报道的最高MAF，并被用于解释循环中肿瘤细胞DNA与正常细胞DNA比例的变化。相对MAF增加超过25%的非同义单核苷酸变异(SNVs)被认为是在治疗过程中可能选择的突变。在任一治疗组中检测到的具有至少2个选定突变的18个基因中，与贝伐珠单抗相比，使用西妥昔单抗治疗的患者的KRAS和ARID1A所选突变显着富集。

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综上所述，这些数据表明KRAS和ARID1A突变在接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者中增加，而不是贝伐珠单抗，这表明ARID1A突变也可能使接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者对抗EGFR治疗产生耐药性。

 

 

参考文献：

[1] Radia M. Johnson, et al. ARID1A mutations confer intrinsic and acquired resistance to cetuximab treatment in colorectal cancer. Nat Commun. 2022; 13: 5478. Published online 2022 Sep 19. doi: 10.1038/s41467-022-33172-5.

[2] John H. Strickler, et al. Genomic landscape of cell-free DNA in patients with colorectal cancer. Cancer Discov. Author manuscript; available in PMC 2019 Feb 1. Published in final edited form as: Cancer Discov. 2018 Feb; 8(2): 164–173. Published online 2017 Dec 1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1009.

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