开发针对靶标HER2疗法的迫切性

在之前，三阴性和HER2过表达一般被认为是最具侵袭性的乳腺癌（BC）特点，预后不良。晚期BC被认为是无法治愈的，治疗纯粹是姑息性的。肿瘤对HER2的依赖性，加上有效的HER2靶向药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及最近的图卡替尼和曲妥珠单抗（T-DXd），有助于改善HER2阳性（HER2）BC患者的生存率。

然而，尽管取得了这一成功，转移性 HER2 肿瘤不可避免地会产生耐药性，从而导致疾病进展。

抗 HER2 疗法的耐药性可能通过多种机制发生，其中一些似乎在不同药物之间共享。 曲妥珠单抗治疗失败的一个常见原因是 HER 受体家族的不完全抑制，这可以通过双重 HER2 靶向治疗或具有有效负载的 ADC 来克服，即使 HER2 表达较低也具有活性。 HER2 激活突变的出现也可能阻碍 HER2 的有效抑制。 其他耐药机制包括 p95HER2 的产生，一种截短形式的 HER2，缺乏抗 HER2 抗体识别的 ECD 和 Δ16HER2，一种剪接变体，缺乏外显子 16 编码的 ECD，导致同二聚体的稳定和下游的组成型激活信号。下图描述了 HER2 靶向耐药的选定机制。

因此，HER2 BC 的治疗目标是扩大早期治愈的患者数量并防止复发。在那些确实表现为新发 IV 期疾病或最终复发的 HER2 癌症中，需要开发新疗法，因为这些肿瘤继续依赖于 HER2 信号传导。因此，临床前、转化和临床领域正在进行广泛的研究，以开发针对这个异常敏感的靶标 HER2 的原创和更有效的疗法。

参考文献：

[1] Sandra M. Swain, et al. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2022 Nov 7 : 1–26. doi: 10.1038/s41573-022-00579-0 [Epub ahead of print].

[2] Evanthia T Roussos Torres and Leisha A Emens. Emerging combination immunotherapy strategies for breast cancer: dual immune checkpoint modulation, antibody-drug conjugates and bispecific antibodies. Breast Cancer Res Treat. 2022 Jan;191(2):291-302. doi: 10.1007/s10549-021-06423-0. Epub 2021 Oct 30.