浅析p53蛋白与癌症的关系

p53基因（TP53）是一种重要的抑癌基因，其在多种癌症中发挥广泛而强大的功能，通过响应细胞内各种应激源，如DNA损伤，激活后促进DNA修复或引导异常细胞受控死亡，有效阻止癌症的发生和发展，被称为“基因组的守护者”。然而，p53基因突变在许多癌症中普遍存在，成为癌症发展、治疗耐药性和预后不良的重要推动因素。研究p53基因在肿瘤发生机制中的作用具有重要意义，针对p53信号通路的靶向药物研发是癌症治疗领域的研发方向之一。

在癌症发展的过程中有两种重要的基因类型：癌基因和肿瘤抑制基因。当癌基因获得功能，比如通过突变时，其就会促进癌症发生，而关闭其功能的特殊药物常常能够用于多种类型癌症的治疗。从另一方面来讲，肿瘤抑制基因能够有效抵御肿瘤，但当其失去功能时，癌症就会继续发展。

研究发现TP53（Tumor Protein 53）突变常见于卵巢（47.27%）、结肠和直肠（44.55%）、肺（40.8%）、胰腺（38.53%）、胃（36.78%）、尿道（35.01%）、肝脏（29.17%），乳腺（26.44％），前列腺（22.52％），骨骼（16.19％），甲状腺（11.13％），造血和淋巴（10.13％）和肾脏（8.75％）（/宇宙）。TP53在食管癌（93.77%）、小细胞肺癌（79.06%）、卵巢癌（80.46%）、结直肠癌（74.45%）和胆囊癌（57.77%）中突变频率较高，在甲状腺癌中突变频率较低。3.13%）、胚胎肿瘤（2.08%）和周围神经系统肿瘤（1.25%）。同一组织器官的不同肿瘤亚型也有不同的TP53突变谱[1]。

p53的促肿瘤作用。一般来说，p53被认为具有肿瘤抑制作用，但在某些情况下，p53会促进肿瘤生长。在肝细胞癌细胞中，p53转录激活Puma的表达，导致线粒体能量代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解，从而促进肿瘤发生。在肝细胞特异性 KRAS G12D细胞中，敲除 MDM2 以激活 p53。积累的 p53 会增加炎症反应、肝细胞凋亡和衰老相关的分泌表型，从而促进癌变。

p53 的促肿瘤作用

1、p53基因与肺癌的关系

肺癌的发生和发展是一个复杂的过程，涉及到原癌基因激活和抑癌基因失活,并需要各种生长因子的共同参与。研究发现肿瘤抑制基因TP53的突变发生在 50% 的肺腺癌 (LUAD) 中，并与不良预后相关。研究研究p53基因与肺癌发生和发展的关系,将为肺癌的早期诊断和有效治疗开辟新的途径。

也有研究者发现血清p53抗体可以作为肺癌的早期标志物。p53 改变是人类癌症中最常见的改变，它通常涉及稳定 p53 蛋白的错义突变，p53 蛋白反过来会积累，达到免疫组织化学可检测到的水平。研究者发现突变 p53 蛋白的过度表达可以在癌症患者中诱导特定的体液反应。这一结果是通过患有各种类型癌症的患者血清中是否存在 p53 抗体来评估的，而正常人群则不表现出此类抗体。

在肺癌中，p53 抗体的患病率很高 (30%)，并且与该癌症中极高的p53突变率相关 (60-70%) 。研究者发现这些抗体在诊断时始终存在，但在肿瘤发展过程中从未出现，这些抗体主要是 IgG，对应于二次免疫反应，这一观察结果强化了这一事实。这些结果表明体液反应是一个早期事件，并且p53抗体可以用作疾病临床表现之前p53改变的早熟标记物[2]。

2、p53基因与乳腺癌的关系

TP53是人类癌症中常见的突变基因之一，p53蛋白充当主要转录因子，感知与癌症相关的应激和营养变化，协调多种肿瘤抑制活性，包括控制代谢。TP53突变产生的突变 p53 蛋白（简称mutp53）对肿瘤固有应力敏感，在基质硬度产生的机械信号下游被稳定和激活。值得注意的是，除了失去野生型肿瘤抑制活性外，mutp53 还可以通过重新编程癌细胞转录组、蛋白质组和代谢组来获得支持肿瘤生长、转移倾向和治疗抵抗的致癌特性。Mutp53 通过影响控制葡萄糖和甲羟戊酸代谢的几种酶和转运蛋白的表达和活性，对肿瘤细胞代谢发挥广泛的调控作用，从而改善癌细胞的适应性并重塑肿瘤生态系统，从而产生积极的结果。

研究者发现在乳腺癌 (BC) 中，mutp53 对 氨基酸（AA）缺乏做出反应，并控制代谢转录程序，增强丝氨酸-甘氨酸-碳 (SGOC) 代谢和必需 AA (EAA) 的摄入，支持 BC 在在营养有限的环境中的生长和生存。值得注意的是，在表达 mutp53 的癌症中，该代谢分支对机械输入也很敏感。研究者在 BC 和患者来源的肿瘤类器官 (PDO) 中提供的证据表明，干扰该回路可能是抑制表达 mutp53 的肿瘤生长的有效且具体的策略[3]。

3、p53与视网膜母细胞瘤的关系

在视网膜发育过程中视网膜母细胞瘤 1（RB1）丢失后，由 Arf、MDM2、MDMX 和 p53 介导的肿瘤监视途径被激活。RB1缺失的视网膜母细胞会经历 p53 介导的细胞凋亡并退出细胞周期。随后，MDMX基因的扩增和 MDMX 蛋白表达的增加在肿瘤进展过程中被强烈选择，作为抑制RB1缺失视网膜细胞中 p53 反应的机制。研究者的数据提供证据表明 p53 通路在视网膜母细胞瘤中失活，并且这种癌症并不像之前认为的那样源自本质上抵抗凋亡的细胞。此外，他们支持 MDMX 是治疗视网膜母细胞瘤的特定化疗靶点的论点[4]。

p53蛋白是一种最重要的肿瘤抑制子，一方面p53在DNA出现损伤后能够引发细胞周期停滞或者消灭细胞，表明它可以通过预防致癌基因突变的累积来防止癌症发生。从这个角度来说，p53缺失会导致存活下来的子细胞中基因突变数目增多，从而间接地促进癌症的发生。另一方面，p53在致癌基因异常表达时能够阻止细胞增殖，表明它可能在限制致癌基因突变的恶果方面也有重要作用。在这种情况下，p53缺失会允许表达致癌基因的细胞继续无限制增殖，从而直接导致癌症发生。

因此不管从哪个角度来说，p53都承担着基因组守护者的角色，它会限制基因突变带来的有害后果。

研究表明编码p53的蛋白质会在40%的癌症类型中发生突变，而剩下的癌症类型则会频繁寻找其它方式来促进p53功能失活；来自科罗拉多大学癌症研究中心的科学家Matthew Galbraith博士表示，p53基因的失活或关闭p53蛋白的功能都是肿瘤发生的关键，人们通常会采用药物不断关闭p53的表达，但到目前为止效果并不明显。

利用p53治疗癌症一直是一个挑战。已知p53基因有多个突变，有超过1，000个其他基因受p53状态的影响，这增大了寻找抑制肿瘤途径的难度。

总之P53在肿瘤中的高频率突变及其内在的抑癌功能使其成为极具前景的肿瘤治疗靶点。PROTAC可介导致病靶蛋白降解，从药物设计源头创新，突破传统“不可成药”靶点的开发难题。筑药网开发了超过600种的Linker和E3连接酶配体砌块，涵盖了常见的长碳链，乙二醇长链，螺杂环链，CRBN、VHL、CIAP和MDM配体等多种化学结构。提供PROTAC关键中间体定制合成服务，包括热门POI 配体，不同组织类型的E3 ligase 配体，以及连接分子的linker库等PROTAC相关产品，助力科学研究，共谋发展。

参考文献：

[1]. Wang, H., Guo, M., Wei, H. et al. Targeting p53 pathways: mechanisms, structures, and advances in therapy. Sig Transduct Target Ther 8, 92 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01347-1

[2]. Lubin, R., Zalcman, G., Bouchet, L. et al. Serum p53 antibodies as early markers of lung cancer. Nat Med 1, 701–702 (1995). https://doi.org/10.1038/nm0795-701

[3]. Tombari, C., Zannini, A., Bertolio, R. et al. Mutant p53 sustains serine-glycine synthesis and essential amino acids intake promoting breast cancer growth. Nat Commun 14, 6777 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42458-1

[4]. Laurie, N., Donovan, S., Shih, CS. et al. Inactivation of the p53 pathway in retinoblastoma. Nature 444, 61–66 (2006). https://doi.org/10.1038/nature05194